Denosumab

Actualizado 01 febrero 2023

Clase

• Anticuerpo monoclonal (anti-RANKL).

Mecanismo de acción

• Denosumab se une a RANKL, bloquea la interacción entre RANKL y RANK (un receptor ubicado en la superficie de los osteoclastos) y evita la formación de osteoclastos, lo que provoca una disminución de la resorción ósea y consecuentemente un aumento de la masa ósea en la osteoporosis. En tumores sólidos con metástasis óseas, la inhibición de RANKL disminuye la actividad osteoclástica, lo que conduce a una disminución de los eventos relacionados con el esqueleto y la destrucción ósea inducida por el tumor.

Presentación

• Solución inyectable: 60 mg/ml (jeringa prellenada de 1 ml).
• Solución inyectable: 120 mg/1.7 ml (vial de 1.7 ml).
• Nota: El producto debe almacenarse en refrigeración (2-8°C). Proteger de la luz. No congelar.

Uso clínico

• Solución inyectable: 60 mg/ml:
  • Indicado para el tratamiento de la pérdida ósea en pacientes sometidos a ablación hormonal contra el cáncer de próstata o de mama.
  • Osteoporosis posmenopáusica.
  • En pacientes con cáncer de próstata, denosumab reduce la incidencia de fracturas vertebrales, tambien esta indicado para el tratamiento de la osteoporosis en hombres.
  • Osteoporosis inducida por glucocorticoides.
• Solución inyectable: 120 mg/1.7 ml:
  • Indicado para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con mieloma múltiple y/o con metástasis óseas de tumores sólidos.
  • Indicado para el tratamiento de la hipercalcemia asociada a malignidad refractaria a bisfosfonato endovenoso.
  • Indicado para el tratamiento de adolescentes y adultos esqueléticamente maduros con tumor óseo de células gigantes irresecable o cuya resección quirúrgica puede provocar una morbilidad grave.

Posología

• Adultos:
  • Solución inyectable: 60 mg/ml
    • 60 mg SC cada 6 meses.
  • Solución inyectable: 120 mg/1.7 ml
    • Eventos relacionados al esqueleto: 120 mg SC cada 4 semanas.
    • Hipercalcemia asociada a malignidad: 120 mg SC cada 4 semanas con dosis adicionales de 120 mg los días 8 y 15 de tratamiento.
    • Tumor óseo de células gigantes: 120 mg SC cada 4 semanas con una dosis de refuerzo de 120 mg los días 8 y 15 de tratamiento.
  • Nota: Los pacientes deben recibir suplementos de calcio y vitamina D durante el tratamiento.

Supervisión

• Creatinina, calcio, fósforo y magnesio séricos (especialmente en los primeros 14 días de terapia con la solucion de 60 mg/ml) o durante las primeras semanas de iniciar la terapia con solucion de 120 mg/1.7 ml), y prueba de embarazo (antes de iniciar el tratamiento en mujeres con potencial reproductivo).
• Signos y síntomas de hipocalcemia, especialmente en pacientes predispuestos a la hipocalcemia (insuficiencia renal grave, cirugía de tiroides o paratiroides, síndromes de malabsorción, hipoparatiroidismo).
• Signos y síntomas de hipercalcemia, por lo que se debe incluir calcio sérico periódico (después de la interrupción en pacientes con tumor óseo de células gigantes y pacientes con esqueletos en crecimiento).
• Infección o reacciones dermatológicas, se debe examen oral de rutina (antes del tratamiento).
• Examen dental y factores de riesgo para osteonecrosis de la mandíbula; signos y síntomas de hipersensibilidad.
• Osteoporosis: La densidad mineral ósea en serie (DMO) debe evaluarse al inicio y cada 1 a 3 años (generalmente dentro de 2 años después del inicio de la terapia, luego con mayor o menor frecuencia según los factores específicos del paciente y la estabilidad de la DMO); puede considerar monitorear los marcadores bioquímicos de recambio oseo (ej. CTX sérico en ayunas o NTX urinario) al inicio, a los 3 meses y a los 6 meses para evaluar la respuesta al tratamiento.

Uso geriátrico

• Medicamento sin restricciones documentadas en ancianos.

Uso en el embarazo

• Categoría B: Utilizar con precaución. Estudios en animales no han demostrado riesgo fetal.
• Categoría C: Uso peligroso. Estudios en animales han demostrado riesgo fetal.

Uso en lactancia

• Riesgo bajo: uso moderadamente seguro. Supervisar el tratamiento.

Uso perioperatorio

• Se recomienda coordinar el manejo de la medicación con el cirujano y el médico prescriptor.

Uso por sonda nasogástrica/nasoenteral

• No se aplica.

Pediatría

• Solución inyectable: 60 mg/ml: No existen estudios de seguridad en población pediátrica.
• Solución inyectable: 120 mg/1.7 ml: A partir de 12 años:
  • Eventos relacionados al esqueleto: 120 mg SC cada 4 semanas.
  • Hipercalcemia asociada a malignidad: 120 mg SC cada 4 semanas con dosis adicionales de 120 mg los días 8 y 15 del primer mes de tratamiento.
  • Tumor óseo de células gigantes: 120 mg SC cada 4 semanas con una dosis de refuerzo de 120 mg los días 8 y 15 de tratamiento.

Ajuste de dosis

• No requiere ajuste.

Efectos adversos

• Solución inyectable: 60 mg/mL
  • Estreñimiento y malestar abdominal.
  • Infección del tracto urinario e infección del tracto respiratorio superior.
  • Ciática.
  • Dolor en las extremidades y dolor musculoesquelético.
  • Erupción, eczema y alopecia.
• Solución inyectable: 120 mg/1.7 ml
  • Dolor musculoesquelético.
  • Cefalea.
  • Disnea.
  • Disminución del apetito.
  • Náuseas, diarrea, estreñimiento, vómitos.
  • Osteonecrosis de mandíbula, artralgia, dolor oseo, mialgia, dolor en la columna, dolor de mandíbula, dolor en las extremidades.
  • Fatiga, astenia, pirexia.
  • Alopecia.
  • Alteraciones de laboratorio: Hipocalcemia, hipofosfatemia, aumento de la creatinina sérica, anemia.

Contraindicaciones

• Hipocalcemia.
• Hipersensibilidad clínicamente significativa al denosumab o a cualquier componente del fármaco.

Advertencias

• Una ingesta adecuada de calcio y vitamina D es importante para todos los pacientes.
• Es importante identificar a los pacientes con riesgo de desarrollar hipocalcemia. La hipocalcemia debe corregirse mediante la administración adecuada de calcio y vitamina D antes de iniciar el tratamiento. Se recomienda el control clínico de los valores de calcio antes de cada dosis y en pacientes predispuestos a hipocalcemia dentro de las 2 semanas posteriores a la dosis inicial. Si algún paciente experimenta algún síntoma sospechoso de hipocalcemia durante el tratamiento, se deben medir los valores de calcio. Se debe alentar a los pacientes a que notifiquen síntomas indicativos de hipocalcemia.
• El inicio del tratamiento/ o de nuevo ciclo de tratamiento debe retrasarse en pacientes con heridas abiertas de tejidos blandos en la boca que no cicatrizan. Se recomienda una evaluación dental preventiva adecuada y una evaluación individual de riesgo-beneficio antes del tratamiento en pacientes con factores de riesgo concomitantes.
• Los siguientes factores deben ser considerados al evaluar a un paciente con riesgo de desarrollar osteonecrosis de la mandíbula (ONM):
  • Potencia del fármaco que inhibe la reabsorción ósea (mayor riesgo para compuestos más potentes).
  • Vía de administración (mayor riesgo para administración parenteral) y dosis acumulativas de terapia de reabsorción ósea.
  • Cáncer.
  • Comorbilidades (ej infeccion, anemia, coagulopatías).
  • Tabaquismo.
  • Terapias concomitantes: Corticoides, quimioterapia, inhibidores de la angiogénesis, radioterapia de cabeza y cuello.
  • Higiene oral deficiente.
  • Enfermedad periodontal.
  • Dentaduras postizas mal ajustadas.
  • Enfermedad dental preexistente.
  • Procedimientos orales invasivos como extracciones dentales.
• Se debe alentar a todos los pacientes a mantener buenas prácticas de higiene oral, realizarse exámenes dentales generales de rutina e informar de inmediato cualquier síntoma oral, como movilidad dental, dolor o hinchazón, o heridas que no cicatrizan o secreción mientras reciben Denosumab. Durante el tratamiento, los procedimientos invasivos orales deben realizarse solo después de una consideración cuidadosa y deben evitarse en las proximidades de la administración de este medicamento.
• El plan de manejo para pacientes que desarrollan ONM debe establecerse en estrecha colaboración entre el médico y un dentista o cirujano dental con experiencia en ONM. Deben considerarse interrupciones temporales del tratamiento hasta que se resuelva la situación y se mitiguen los factores de riesgo siempre que sea posible.
• Se ha informado osteonecrosis del conducto auditivo externo asociada con el uso de denosumab. Los factores de riesgo potenciales para la osteonecrosis del canal auditivo externo incluyen el uso de esteroides y quimioterapia y/o factores de riesgo locales como infección o trauma. Se debe considerar la posibilidad de osteonecrosis del canal auditivo externo en pacientes que reciben denosumab y presentan síntomas auditivos, incluidas infecciones crónicas del oído.
• Se han notificado fracturas femorales atípicas en pacientes que reciben denosumab. Se debe considerar la interrupción del tratamiento con este medicamento en pacientes con sospecha de una fractura atípica del fémur después de la evaluación del paciente en base al contexto individual de riesgo-beneficio. Durante el tratamiento con denosumab, se debe advertir a los pacientes que notifiquen un dolor nuevo o inusual en el muslo, la cadera o la ingle. Los pacientes que presenten estos síntomas deben ser evaluados para una fractura de fémur incompleta.
• El tratamiento antirresortivo a largo plazo (que incluye denosumab y bisfosfonatos) puede contribuir a un mayor riesgo de reacciones adversas como osteonecrosis mandibular y fracturas atípicas de fémur, debido a una supresión significativa del recambio óseo.
• Los pacientes tratados con Denosumab no deben recibir tratamiento concomitante con otros medicamentos que contengan este mismo principio activo (para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en adultos con metástasis óseas de tumores sólidos).
• Pueden ocurrir fracturas vertebrales múltiples después de la interrupción del tratamiento con denosumab, particularmente en pacientes con antecedentes de fractura vertebral.
• La solución inyectable de 60 mg/ml contiene Sorbitol. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa no deben recibir este medicamento.
• El capuchón de la aguja de la jeringa precargada contiene caucho natural seco (un derivado del látex), que puede causar reacciones alérgicas.

Farmacocinética

• Absorción: Después de la dosificación SC de denosumab, la biodisponibilidad fue del 61% y las concentraciones séricas máximas (Cmax) de 6 microgramos/mL (rango 1-17 microgramos/mL) ocurrieron dentro de los 10 días (rango 2-28 días).
• Distribución: No se observó acumulación ni cambio en la farmacocinética del denosumab a lo largo del tiempo después de dosis múltiples de 60 mg SC una vez cada 6 meses.
• Metabolismo: Denosumab se compone únicamente de aminoácidos y carbohidratos, como inmunoglobulina nativa. En base a datos no clínicos, se espera que el metabolismo de denosumab siga las vías de eliminación de inmunoglobulinas, lo que da como resultado la degradación a péptidos pequeños y aminoácidos individualizados.
• Eliminación: Denosumab se compone únicamente de aminoácidos y carbohidratos, como inmunoglobulina nativa, y no se espera que se elimine a través de mecanismos metabólicos hepáticos (como las enzimas del citocromo P450 o CYP). Según los datos no clínicos, se anticipa que la eliminación de denosumab seguirá las vías de eliminación de las inmunoglobulinas, lo que dará como resultado la degradación a péptidos pequeños y aminoácidos individualizados.

---

Referencias bibliográficas

Bussiere JL, Pyrah I, Boyce R, et al. Reproductive toxicity of denosumab in cynomolgus monkeys. Reprod Toxicol. 2013;42:27-40.

Springman S, Trapskin PJ, et al. Perioperative Medication Management – Adult/Pediatric – Inpatient/Ambulatory – Clinical Practice Guideline. University of Wisconsin Hospitals and Clinics Authority. 2018.

Denosumab: Drug Information. Lexicomp Online, Pediatric and Neonatal Lexi-Drugs Online. Hudson, Ohio: Wolters Kluwer Clinical Drug Information, Inc.; 2021.

---

Sugerencias y comentarios al correo: contacto@galenbook.com