Deficiencia de vitamina B12

La deficiencia de vitamina B12 puede conducir a trastornos hematológicos, neurológicos y cardiovasculares, principalmente al interferir en el metabolismo de la homocisteína y en las reacciones de metilación del organismo.

La vitamina B12 es hidrosoluble y sintetizada, exclusivamente, por microorganismos, en particular bacterias anaerobias. Se encuentra en prácticamente todos los tejidos animales y se almacena principalmente en el hígado, en forma de adenosilcobalamina.

La metilcobalamina y la 5-deoxiadenosilcobalamina son las formas activas de la vitamina B12.

Los depósitos de vitamina B12 son de 1-5 mg, y su fuente natural en la dieta humana se restringe a alimentos de origen animal, especialmente leche, carne y huevo. Los seres humanos no sintetizan vitamina B12, siendo la ingesta diaria recomendada de 2.4 microgramos/día a partir de los 14 años. Se requieren ingestas mayores durante el embarazo (2.6 microgramos/día) y la lactancia (2.8 microgramos/día).

Actualmente, la mala absorción de la cobalamina ligada a los alimentos es la principal causa de deficiencia de vitamina B12 (condiciones que conducen a hipoclorhidria, como cirugías, gastritis y uso crónico de inhibidores de la bomba de protones).

Absorción: La vitamina B12 se libera del alimento en el estómago, donde es captada por la haptocorrina, o proteína R, producida en la saliva. Este complejo es, posteriormente, degradado por las proteasas pancreáticas, permitiendo que la vitamina B12 se una al factor intrínseco gástrico, una glicoproteína producida por las células parietales del estómago.

La unión de la vitamina B12 al factor intrínseco forma un complejo que resiste la acción de enzimas proteolíticas en la luz intestinal, posibilitando su unión a receptores específicos de las células epiteliales del íleon terminal, donde es absorbida. La vitamina es liberada del factor intrínseco dentro de la célula epitelial del íleon y, luego, transportada a través del lado opuesto de la membrana citoplasmática hacia la corriente sanguínea. La cobalamina se une a continuación a la transcobalamina II, que permite que penetre en el hígado y en el sistema hematopoyético. Cualquier alteración en el proceso de absorción conduce a la deficiencia de vitamina B12.

Principales funciones fisiológicas:

• Síntesis de ADN y ARN.
• Metilación de ADN.
• Metilación de proteínas y lípidos neuronales, incluida la mielina.
• Cofactor esencial para dos enzimas: Metionina sintasa y L-metilmalonil-CoA mutasa.
• Desarrollo del sistema nervioso.

La fisiopatología de la deficiencia de vitamina B12 está vinculada a tres grandes grupos:

• Autoinmune.
• Mala absorción intestinal.
• Deficiencia en la ingesta.

Epidemiología: Frecuente entre adultos mayores, vegetarianos, veganos, individuos institucionalizados y aquellos post-cirugía bariátrica o que presenten problemas de absorción gastrointestinal, como por ejemplo aquellos con enfermedad del íleon terminal. La dosificación rutinaria de vitamina B12 no está indicada en pacientes sin factores de riesgo para la deficiencia.

Cuadro clínico:

• La deficiencia asintomática de vitamina B12 puede persistir durante largos periodos antes de la aparición de cualquier signo o síntoma clínico.
• Las manifestaciones clínicas son muy variadas, con muchos pacientes presentando síntomas vagos o inespecíficos. En general, se manifiesta como anemia megaloblástica asociada a síntomas neurológicos, presentándose frecuentemente la tríada de debilidad/fatiga, glositis y parestesias. Es importante destacar que los daños neurológicos pueden ocurrir incluso en ausencia de anemia en una parte considerable de los pacientes.
• Manifestaciones hematológicas:
  • Anemia con presencia de macrocitos (VCM > 100 fentolitros).
  • Pancitopenia.
  • Neutrófilos hipersegmentados.
  • Hipercelularidad en la médula ósea con maduración anormal,
  • Hiperplasia eritroide megaloblástica.
  • Metamielocitos gigantes.
  • Mitosis frecuente.
  • También puede observarse trombocitopenia.
• Manifestaciones neuropsiquiátricas:
  • Degeneración combinada subaguda de la médula espinal.
  • Parestesia simétrica de las extremidades, especialmente en las inferiores, ataxia y reflejo de Babinski.
  • Además, es común encontrar déficits de memoria, disfunciones cognitivas, demencia, irritabilidad, insomnio, pérdida del sentido de la posición y vibración, psicosis, síndrome de piernas inquietas y trastornos depresivos.
• Otros hallazgos más raros:
  • Hiperpigmentación cutánea.
  • Infertilidad.
  • Aumento del riesgo de neoplasia gástrica en pacientes con gastritis atrófica (adenocarcinoma y tumor carcinoide).
  • En gestantes, la deficiencia de vitamina B12 incrementa el riesgo de malformación fetal, ocasionando defectos en el tubo neural.

Principales causas:

• Gastritis atrófica.
• Gastritis atrófica autoinmune.
• Anticuerpo anticélula parietal o antifactor intrínseco.
• Gastroplastia.
• Gastrectomía.
• Aclorhidria.
• Bypass intestinal.
• Resección ileal.
• Enfermedad de Crohn.
• Sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado.
• Infección por Dibothriocephalus latus (Diphyllobothrium latum).
• Enfermedad celíaca.
• Síndrome de mala absorción intestinal.
• Insuficiencia pancreática exocrina.
• Dieta vegana o vegetariana.
• Síndrome de Sjögren.
• Síndrome del intestino corto.
• Uso de medicamentos: Uso crónico de inhibidores de la bomba de protones, biguanidas (ej. metformina), neomicina, antagonistas de receptores H2.
• Exposición a óxido nítrico.
• Causas genéticas, como el síndrome de Imerslund-Gräsbeck (anemia megaloblástica juvenil) y la deficiencia de transcobalamina.

Es fundamental evaluar, de manera concomitante, la presencia de deficiencia de ácido fólico y de vitamina B12.

Laboratorios: Vitamina B12, ácido fólico, hemograma (anemia, macrocitosis, leucopenia leve, trombocitopenia, neutrófilos hipersegmentados – más del 5% de los neutrófilos con ≥ 5 lóbulos o ≥ 1% con ≥ 6 lóbulos; recuento de reticulocitos generalmente reducido).

La anemia megaloblástica puede cursar con hemólisis secundaria a la eritropoyesis ineficaz, pudiendo producirse aumento de bilirrubina indirecta, aumento de la LDH y reducción de haptoglobina. Sin embargo, habitualmente no se observa reticulocitosis.

Interpretación de los niveles de vitamina B12:

• 300 picogramos/mL o 221 picomoles/L = Normal.
• 200-300 picogramos/mL o 148-221 picomoles/L = Borderline (zona gris). Se sugiere dosificar homocisteína y ácido metilmalónico (si no están disponibles, reponer):
  • Homocisteína: Aumentada en la deficiencia de vitamina B12 y ácido fólico.
  • Ácido metilmalónico: Aumentado únicamente en la deficiencia de vitamina B12. Es el marcador más sensible del status de la vitamina B12. Si es mayor que 0.271 micromoles/L, sugiere deficiencia. Puede aumentar en la insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada.
• < 200 picogramos/mL o 148 picomoles/L = Deficiencia.
• Falsos aumentos se observan en desórdenes mieloproliferativos, enfermedad hepática alcohólica y neoplasia oculta. En estos pacientes, se sugiere obtener niveles de homocisteína y ácido metilmalónico. La falsa reducción de vitamina B12 puede encontrarse en gestantes, en la deficiencia de ácido fólico y de transcobalamina.
• La falsa reducción también puede encontrarse en gestantes, en la deficiencia de transcobalamina y en el uso de anticonceptivos orales.

Búsqueda etiológica y diagnóstico diferencial:

• Antifactor intrínseco (sensibilidad = 50-70%; especificidad 95% para gastritis autoinmune).
• Anticélula parietal (sensibilidad = > 90%; especificidad 50% para gastritis autoinmune).
• Antitransglutaminasa IgA, IgA, TSH, T4L.
• Endoscopia digestiva alta con biopsia de antro y cuerpo (si se sospecha gastritis atrófica) y de duodeno (si se sospecha enfermedad celíaca).
• Colonoscopia (si se sospecha enfermedad de Crohn ileal).
• Prueba de H2 en el aliento con sustrato de glucosa o lactulosa (si se sospecha sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado).

El diagnóstico diferencial es extremadamente amplio. A continuación se listan las causas de macrocitosis:

• Deficiencia de folato
• Sífilis
• Mielopatía por HIV
• Hipotiroidismo
• Etilismo
• Cirrosis hepática
• Medicamentos: Antirretrovirales, azatioprina, 6-mercaptopurina, capecitabina, cladribina, arabinosido, hidroxiurea, imatinib, sunitinib, metotrexato
• Intoxicación por plomo
• Anemia aplásica
• Síndrome de Fanconi
• Mieloma múltiple
• Síndromes mielodisplásicas

Se debe realizar seguimiento periódico de los niveles de vitamina B12 en pacientes con factores causales persistentes.

Evaluación de la respuesta al tratamiento

Indicación de corrección urgente de los niveles de vitamina B12:

• Anemia sintomática o alteraciones neurológicas.
• Gestación.
• Neonatos y niños.

Vías de administración: Existen diversas vías disponibles para la administración de vitamina B12, como la oral, intramuscular, sublingual e intranasal.

• Se sugiere administración IM en las siguientes situaciones: Anemia sintomática o alteraciones neurológicas, mala absorción diagnosticada.
• Se sugiere administración VO si existe sospecha de ingesta insuficiente en la dieta.

Presentaciones: Hidroxicobalamina, Mecobalamina o Cianocobalamina.

Dosis: Existen diferentes protocolos de reposición:

• Parenteral (IM): La dosis típica para adultos es de 1.000 microgramos/semana hasta la corrección de la deficiencia (generalmente 4 semanas). Posteriormente, 1.000 microgramos una vez al mes (Cianocobalamina) o cada 2 meses (Cobalamina cronoactiva), en los casos con indicación de uso continuo. El intervalo entre las dosis puede ajustarse según el nivel sérico. Si existen síntomas neurológicos o relacionados con la anemia, se pueden utilizar dosis altas (3 veces por semana).
• Oral/Sublingual: La dosis típica para adultos es de 1.000 a 2.000 microgramos/día hasta la corrección y, posteriormente, de 350-500 microgramos/día, si se requiere mantenimiento.

Duración del tratamiento: Depende de si la causa inicial de la deficiencia persiste o no.

Atención: Los pacientes post-cirugía bariátrica deben recibir 1.000 microgramos de vitamina B12 al día de manera continua.

En presencia de deficiencia concomitante de ácido fólico, se debe administrar vitamina B12 antes de iniciar la reposición de folato.

• Orientación al prescriptor:
  • La primera variable a analizar para evaluar la dosis es la presencia de manifestaciones clínicas, cuando la administración parenteral es imperativa.
  • Si únicamente se observan alteraciones bioquímicas (deficiencia subclínica de B12), se pueden utilizar dosis más bajas y la vía oral de manera segura.
  • En presencia de deficiencia concomitante de ácido fólico, se debe administrar vitamina B12 antes de iniciar la reposición de folato.
  • La duración del tratamiento depende de si persiste o no la causa inicial de la deficiencia.
  • La dosis debe individualizarse de acuerdo con el paciente y la condición subyacente asociada a la deficiencia de vitamina B12.
  • Se debe monitorizar la macrocitosis en el hemograma de pacientes expuestos a óxido nitroso por períodos prolongados y corregir los niveles borderline de vitamina B12.
  • El intervalo entre las dosis, después de la dosis de ataque, debe ajustarse conforme al nivel sérico de vitamina B12.
• Tratamiento farmacológico: En presencia de síntomas neurológicos, se debe elegir la vía parenteral (IM). En la forma subclínica (solo alteraciones de laboratorio), se puede utilizar la vía parenteral o la vía oral con dosis más elevadas. Una vez corregida la deficiencia, las dosis de mantenimiento pueden administrarse cada mes (Cianocobalamina) o cada 2 meses (Hidroxicobalamina).
  • Esquema A: Reposición de vitamina B12 vía intramuscular: Elige una de las siguientes opciones:
    • Cianocobalamina: 1.000 microgramos IM 1 vez/día durante 1 semana. Luego, 1.000 microgramos/semana por 4-8 semanas. Si es necesario mantenimiento, 1.000 microgramos 1 vez/mes.
    • Hidroxicobalamina: 1.000 microgramos IM en días alternos hasta que no haya más mejoría neurológica. Las dosis de mantenimiento se aplican de acuerdo al nivel sérico (mensual, bimestral, etc).
    • Cobalamina cronoactiva: 5.000 microgramos/semana IM por 2-4 semanas. Luego, 1.000 microgramos 1 vez/mes, si es necesario mantenimiento.
  • Esquema B: Reposición de vitamina B12 vía oral/sublingual: Elige una de las siguientes opciones:
    • Cianocobalamina (5.000 microgramos/comprimido): 5.000 microgramos/semana VO. Ajuste de la dosis de mantenimiento según el nivel sérico;
    • Cianocobalamina (500 microgramos/comprimido): 500-1.000 microgramos 1 vez/día VO. En caso de anemia perniciosa, es posible utilizar la vía oral a dosis de 2.000 microgramos/día. Ajuste de la dosis de mantenimiento según el nivel sérico.
  • Esquema C: Reposición de vitamina B12 vía sublingual:
    • Mecobalamina (1.000 microgramos/comprimido): 1.000 microgramos SL 1 vez/día. Ajuste de la dosis de mantenimiento según el nivel sérico.

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