Midazolam – GalenBook

Actualizado 14 febrero 2023

Clase

Benzodiacepina.

Mecanismo de acción

Se une a los receptores de benzodiacepinas estereoespecíficos en la neurona GABA post-sináptica en varios sitios del sistema nervioso central, incluido el sistema límbico, y la formación reticular. El aumento del efecto inhibidor del GABA sobre la excitabilidad neuronal resulta del aumento de la permeabilidad de la membrana neuronal a los iones de cloruro. Este cambio en los iones de cloruro produce hiperpolarización (un estado menos excitable) y estabilización.

Presentación

Solución inyectable:
- 1 mg/ml (frasco de 5 ml).
- 5 mg/ml (frasco de 3 o 10 ml).
Comprimido recubierto: 7.5 mg y 15 mg.
Solución oral: 2 mg/mL.

Uso clínico

Premedicación, antes de la inducción anestésica (incluida la administración IM o rectal en niños).
Tratamiento a corto plazo del insomnio.
Sedación para procedimientos.
Sedación en unidades de cuidados intensivos.

Dosis

Adultos:
- Uso oral:
  - Dosis habitual: 7.5-15 mg por vía oral.
  - Este medicamento no debe partirse.
- Uso inyectable:
  - Modo de uso: Inyección IV lenta, infusión IV, IM.
  - Dilución: 15 mg + 100-1000 mL de SG 5%, SF 0,9% o solución Ringer lactato.
- Sedación consciente:
  - Dosis inicial: 2-2.5 mg IV.
  - Dosis de titulación: 1 mg IV.
  - Dosis total: 3.5-7.5 mg IV.
- Premedicación anestésica: 1-2 mg IV repetidos o 0.07-0.1 mg/kg IM.
- Inducción anestésica: 0.2 mg/kg (0.2-0.35 mg/kg sin premedicación) IV.
- Componente sedante en combinación con anestesia: Dosis intermitentes de 0.03-0.1 mg/kg o infusión continua de 0.03-0.1 mg/kg/hora.
- Sedación en unidad de cuidados intensivos:
  - Dosis inicial: 0.03-0.3 en incrementos de 1-2.5 mg IV.
  - Dosis de mantenimiento: 0.03-0.2 mg/kg/hora IV.
- Corrección de dosis: Reducir en ancianos, pacientes con nefropatías/hepatopatías, pacientes debilitados y en uso de neurodepresores.

Monitoreo

Nivel de sedación, frecuencia respiratoria, frecuencia cardíaca, presión arterial, saturación de oxígeno.

Uso geriátrico

Medicamento potencialmente inadecuado para ancianos.

Uso en el embarazo

Categoría C: Uso peligroso. Estudios en animales han demostrado riesgo fetal.

Uso en lactancia

Riesgo muy bajo: Uso permitido durante la lactancia.

Uso perioperatorio

No es necesario suspenderlo antes del procedimiento.

Uso por sonda nasogástrica/nasoenteral

Comprimido: Permitido: Triturar el comprimirlo, diluirlo en 10 mL de agua filtrada, pausar la dieta, lavar la sonda, administrar el medicamento y volver a lavar la sonda antes de reiniciar la dieta.
Solución oral: Permitido: Pausar la dieta, lavar la sonda, administrar la medicación y volver a lavar la sonda antes de reiniciar la dieta.

Pediatría

Dilución: 15 mg + 100-1000 mL de SF 0,9% o 5% SG.
Sedación consciente:
- Uso endovenoso:
  - 6 meses-5 años: 0.05-0.1 mg/kg IV. Dosis total: < 6 mg IV.
  - 6-12 años: 0.025-0.05 mg/kg IV. Dosis total: < 10 mg IV.
  - 13-16 años: Como en adultos
- Uso rectal:
  - > 6 meses: 0.3-0.5 mg/kg;
- Uso intramuscular:
  - 1-15 años: 0.05-0.15 mg/kg IM, administrado 5-10 minutos antes de iniciar el procedimiento.
- Uso via oral:
  - < 6 meses: Hasta 1 mg/kg VO.
  - 6 meses-16 años: 0.25-0.50 mg/kg VO en dosis única.
Premedicación anestésica:
- Uso rectal:
  - > 6 meses: 0.3-0.5 mg/kg.
- Uso intramuscular:
  - 1-15 años: 0.08-0.2 mg/kg administrados profundamente en una gran masa muscular, 30-60 minutos antes de la inducción anestésica.
Sedación en unidades de cuidados intensivos:
- Neonatos < 32 semanas: 0.03 mg/kg/hora, infusión IV continua.
- Neonatos > 32 semanas a 6 meses: 0.06 mg/kg/hora, infusión IV continua.
- > 6 meses de edad:
  - Dosis inicial: 0.05-0.2 mg/kg IV administrada durante 2-3 minutos.
  - Dosis de mantenimiento: Infusión IV continua de 0.06-0.12 mg/kg/hora (1-2 microgramos/kg/minuto).
- En pacientes pediátricos < 15 kg de peso corporal, no se recomiendan las soluciones de midazolam con una concentración superior a 1 mg/ml.

Ajuste de dosis

Insuficiencia hepática y renal: Se recomienda la dosis más baja.

Efectos adversos

Broncoespasmo, laringoespasmo y tos.
Apnea o depresión respiratoria.
Dependencia química y psicosocial.
Hipotensión arterial, bradicardia y efectos vasodilatadores.
Reacciones de hipersensibilidad generalizada.
Sedación prolongada.
Somnolencia diurna.
Aplanamiento afectivo.
Atención reducida.
Confusión mental.
Fatiga.
Cefalea.
Mareo.
Debilidad muscular.
Ataxia o diplopía.
Amnesia anterógrada.
Depresión.
Insuficiencia cardíaca.
Efectos paradójicos y psiquiátricos.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a las benzodiacepinas o a cualquier componente del producto.
Los comprimidos no deben ser utilizados para niños o pacientes con las siguientes condiciones:
- Con insuficiencia respiratoria grave.
- Con insuficiencia hepática grave (ya que pueden causar encefalopatía).
- Con síndrome de apnea del sueño.
- Con miastenia grave.
- Los comprimidos de 7.5 mg y 15 mg están contraindicados para uso en niños.
- En terapia concomitante con inhibidores o inductores potentes de CYP3A (ketoconazol, itraconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH, incluidas las formulaciones potenciadas con ritonavir) y los inhibidores de la proteasa del VHC boceprevir y telaprevir.

Advertencias

La forma farmaceutica inyectable debe usarse solo cuando se dispone de materiales de reanimación apropiados para la edad y el tamaño, ya que la administración IV puede deprimir la contractilidad del miocardio y causar apnea.
Las benzodiacepinas no se recomiendan como tratamiento principal de los trastornos psicóticos.
Las benzodiacepinas no deben usarse aisladamente para tratar la depresión o la ansiedad asociada con la depresión, ya que pueden facilitar los impulsos suicidas en pacientes con condiciones de salud específicas.
Cuando el medicamento se administra por vía parenteral, se debe tener especial cuidado en pacientes que representan grupos de alto riesgo:
- Adultos mayores de 60 años.
- Pacientes crónicamente enfermos o debilitados.
- Pacientes con insuficiencia respiratoria.
- Pacientes con insuficiencia renal, insuficiencia hepática (las benzodiacepinas pueden precipitar o exacerbar la encefalopatía en pacientes con insuficiencia hepática grave) o insuficiencia cardíaca congestiva.
- Pacientes pediátricos con inestabilidad cardiovascular.
- Estos pacientes de alto riesgo necesitan dosis más bajas y deben ser monitoreados continuamente para detectar signos tempranos de cambios en las funciones vitales;
Se ha informado cierta pérdida de eficacia cuando se ha utilizado midazolam inyectable para la sedación prolongada en unidades de cuidados intensivos. La pérdida de eficacia del efecto hipnótico de las benzodiazepinas de acción corta puede ocurrir después del uso repetido durante algunas semanas con las formas orales.
El riesgo de dependencia aumenta con la dosis y la duración del tratamiento y es mayor para pacientes con antecedentes médicos de abuso de alcohol o drogas.
Una vez que se desarrolla la dependencia, la interrupción abrupta del tratamiento estará acompañada de síntomas de abstinencia.
La duración del tratamiento con hipnóticos de benzodiacepinas debe ser lo más corta posible y no debe exceder las 2 semanas. El mantenimiento a largo plazo no debe ocurrir sin reevaluar la condición del paciente. El proceso de reducción debe ajustarse individualmente.
Cuando se administran comprimidos, debe tenerse en cuenta que el insomnio de rebote, un síndrome transitorio en el que los síntomas que llevaron al tratamiento con benzodiacepinas o agentes similares reaparecen en forma aumentada, puede ocurrir al suspender el tratamiento hipnótico, y puede ir acompañada de otras reacciones, como cambios de humor, ansiedad e inquietud.
La amnesia anterógrada puede ocurrir con dosis terapéuticas de midazolam.
Después de recibir midazolam por vía parenteral, los pacientes deben ser dados de alta del hospital o del consultorio solo con un acompañante.
Reacciones paradójicas como inquietud, agitación, irritabilidad, movimientos involuntarios (incluyendo convulsiones tónico-clónicas y temblores musculares), hiperactividad, hostilidad, delirio, ira, agresividad, ansiedad, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inapropiado y otros efectos conductuales adversos, excitación y ataque paroxístico. Estas reacciones pueden ocurrir con dosis altas y/o cuando la inyección se administra rápidamente.
En la administración de Midazolam en comprimidos, se debe considerar que pueden ocurrir efectos paradójicos y psiquiátricos, tales como inquietud, agitación, irritabilidad, agresividad, ansiedad y, más raramente, delirios, rabia, pesadillas, alucinaciones, psicosis, conducta inapropiada y otros efectos adversos relacionados con el comportamiento cuando se usan benzodiacepinas o agentes similares. En este caso, se debe suspender el uso del medicamento.
La eliminación del fármaco puede verse alterada en pacientes que reciben sustancias que inhiben o inducen P4503A4 y puede ser necesario ajustar la dosis de midazolam.
El midazolam inyectable debe usarse con extrema precaución en pacientes con síndrome de apnea del sueño y deben ser monitoreados regularmente.
Para pacientes con insuficiencia respiratoria crónica, se recomienda la dosis más baja debido al riesgo de depresión respiratoria.
Debido al mayor riesgo de apnea, se recomienda extrema precaución al sedar a pacientes prematuros de menos de 36 semanas de edad gestacional sin intubación traqueal. Se debe evitar la inyección rápida. Se requiere un control cuidadoso de la frecuencia respiratoria y la saturación de oxígeno. Los pacientes pediátricos menores de 6 meses son particularmente vulnerables a la obstrucción de las vías respiratorias y la hipoventilación. En estos casos, son esenciales la titulación en pequeños incrementos según el efecto clínico y la monitorización cuidadosa de la frecuencia respiratoria y la saturación de oxígeno.
Como con cualquier sustancia que deprime el sistema nervioso central y/o tiene propiedades relajantes musculares, se debe tener especial cuidado al administrar Midazolam a pacientes con miastenia gravis, debido a la debilidad muscular preexistente.
Antes de usar este medicamento, se debe advertir al paciente que no conduzca un vehículo ni opere una máquina hasta que se recupere por completo. El médico debe decidir cuándo se pueden reanudar estas actividades.

Farmacocinética

Absorción: Rápida.
Distribución: Ampliamente distribuido en el cuerpo, incluido el LCR. Volumen de distribución de 1-3.1 L/kg. 97% de unión a proteínas, principalmente albúmina; en pacientes con cirrosis, la unión a proteínas se reduce con una fracción libre de 5%.
Metabolismo: CYP3A4 ampliamente hepático, El 60-70 % del midazolam biotransformado es el metabolito activo 1′-hidroximidazolam (también conocido como α-hidroximidazolam). Sustrato CYP2B6 (menor), CYP3A4 (principal).
Eliminación: Orina 90 % en 24 horas, principalmente 60-70 % como conjugados de glucurónido de metabolitos hidroxilados, < 0.03 % como fármaco inalterado; heces 2-10% durante 5 días. La vida media de eliminación del midazolam varía de 1.5 a 2.5 horas. La vida media de eliminación del metabolito 1′-hidroximidazolam es inferior a 1 hora.

Referencias bibliográficas

Garbero RF, Vieira LA. Fármacos no pré-operatório. Rev. Hosp. Univers. Pedro Ernesto, 2007; 6(2):28-37.

Midazolam: Drug Information. Lexicomp Online, Pediatric and Neonatal Lexi-Drugs Online. Hudson, Ohio: Wolters Kluwer Clinical Drug Information Inc., 2022.

Uguz F. A New Safety Scoring System for the Use of Psychotropic Drugs During Lactation. Am J Ther., 2021; 28(1):e118-e126.

Fick DM, et al. American Geriatrics Society 2015 Updated Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults: The American Geriatrics Society 2015 Beers Criteria Update Expert Panel. J Am Geriatr Soc., 2015; 63(11):2227-46.

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